阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆原因，也是老年人最常见的致死原因。全球65岁以上老年人群中AD患病率为4%~7%，占所有痴呆原因的60%~80%，且随年龄而增长，平均每增加6.1岁，其患病率增加1倍[1]。过去15年，在美国65岁以上老年人中，艾滋病、卒中、心脏病、前列腺癌、乳腺癌的病死率均有下降，唯有AD升高了71%[2]。现有药物只能短期改善症状，不能延缓其发展[3,4,5]。因此，早发现、早诊断、早治疗是AD防治的重要策略。
然而，AD诊断无中国标准，采用国际标准则因语言文化环境不相同、生物标志物检测技术不统一和医疗资源配置不均衡等因素影响，包括AD在内的我国痴呆就诊率仅26.9%，临床漏诊率高达76.8%，在社区约93%痴呆病例未被检出，接受规范化治疗率仅21.3%，使我国痴呆诊治总体水平落后于高收入国家[6,7,8]。因此，研发适用于我国人群的AD痴呆筛查技术和操作标准是我们必须解决的关键科学问题。
为此，我们研究小组基于一个多中心在线登记系统（软件著作权号：2014SR015590）的受试者信息[总计5 396例，其中AD 1 470例，其他痴呆1 434例，轻度认知损害（MCI）916例，认知正常1 576例]，以美国AD痴呆核心临床标准[美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病协会（NIA-AA），2011年]为主要依据[9]，结合新近的研究标准[阿尔茨海默病诊断的研究标准第1版国际研究小组（IWG-1），2007年；IWG-2，2014年][12,13]，利用神经心理学、神经影像学、分子生物学、临床神经病学等知识和技术，对痴呆筛查涉及的认知、行为、功能和AD病因诊断进行了系统研究，并通过小组专家共识方式，建立了适用于中国人群的AD筛查和诊断框架，为临床环境下的AD筛查和诊断提供实践指导。
本框架包括特定的痴呆综合征和病因学筛查，不包括病史和检查无特异性的痴呆综合征，也不包括有AD生物学证据但尚未出现症状或轻度症状阶段的个体，如MCI。
根据AD核心标准（NIA-AA，2011年）[9]，AD痴呆诊断首先应符合痴呆诊断标准，同时要求具备以下特征：（1）隐袭起病，有明确的认知功能逐渐恶化史；（2）病史和检查证实早期的和最显著的认知损害分类之一（遗忘症状和非遗忘症状）；（3）符合排除标准。该核心标准是对以往标准的重要更新[10]，以病史和检查证实的临床表现特征为主要依据，具有高度特异度和中度敏感度，适用于我国所有医院临床环境。神经病理学研究显示，以该标准诊断"很可能"AD痴呆的敏感度和特异度分别为65.6%和95.2%，诊断"可能的"AD痴呆的敏感度和特异度分别达79.5%和94.0%，且在额颞叶变性（FTLD）与早发型AD患者的甄别中特异度高[11]。
结合AD诊断的研究标准（IWG-1，2007年；IWG-2，2014年）[12,13]，应从以下AD病理生理变化证据或生物标志物考虑：（1）携带1种致病性AD基因突变[早老素基因（PSEN）1、PSEN2或淀粉样前体蛋白基因（APP）等]；（2）脑脊液（CSF）或血浆Aβ1-42减少和/或总tau蛋白（t-tau）或磷酸化tau蛋白（p-tau）增加；（3）正电子发射断层显像（PET）显示Aβ1-42和/或tau滞留增加；（4）磁共振成像（MRI）显示内侧颞叶或海马萎缩和/或PET显示氟代脱氧葡萄糖（FDG）下降，可以增加AD临床诊断的确定性水平。某些AD诊断标准[如《精神障碍诊断与统计手册（第五版）》（DSM-Ⅴ），2013年]描述的重度和轻度神经认知障碍病因学证据仅限于家族史或AD致病基因突变[14]，可能会影响其使用的广泛性，故未作为该框架的主要依据。
本框架将AD定义为：符合痴呆诊断标准，存在与临床特征一致的AD病理生理变化证据，且不能用其他脑疾病或系统性疾病来更好地解释。痴呆临床特征为AD筛查和诊断的核心特征，与临床特征一致的AD病理生理变化证据为支持特征，痴呆的其他病因或伴随病变（如血管病变）为排除标准（表1）。该框架包括两个操作标准，即一个由临床症状和内侧颞叶萎缩（MTA）构成的临床病理学模式的操作标准（BWG-1）和一个由临床症状和生物标志物构成的临床生物学模式的操作标准（BWG-2）[15,16]，前者适用于AD痴呆临床筛查和诊断，后者适用于AD早期临床筛查和药物临床试验等研究目的。
阿尔茨海默病筛查和诊断框架
阿尔茨海默病筛查和诊断框架
| 框架结构 | 诊断标准 | 评估领域和分界值 | 调整值 |
|---|---|---|---|
| 核心特征 | 1.隐袭起病，有明确的认知逐渐恶化史 | •病史：经问诊、照料者报告或医生观察证实 | 6个月以上 |
| •记忆：DSR ≤10.5分（共56分）或HVLT≤15.5分（共36分） | 年龄50~64岁，≤12.5分年龄65~74岁，≤9.5分年龄75~84岁，≤5.0分 | ||
| 年龄50~64岁，≤18.5分年龄65~74岁，≤15.5分年龄75~84岁，≤14.5分 | |||
| 2.早期的和显著的认知损害证据分类之一（遗忘症状和非遗忘症状） | •视空间：TMT⁃A≥98.5 s（共150 s） | 年龄50~64岁，≥80.5 s年龄65~74岁，≥90.5 s年龄≥75岁，≥101.5 s | |
| •执行：TMT⁃B≥188.5 s（共300 s） | 年龄50~64岁，≥150.5 s年龄65~74岁，≥165.5 s年龄≥75岁，≥199.5 s | ||
| •语言：BNT⁃30≤21.5分（共30分） | 教育≤9年，≤19.5分育>9年，≤21.5分 | ||
| 3.伴有或不伴有总体认知功能损害 | •综合认知：MMSE≤26分（共30分） | 大学，≤26分中学，≤24分小学，≤23分文盲，≤22分 | |
| 4.工作或日常生活能力下降 | •功能：ADL≥16分（共56分） | 轻度，≥16分中度，≥25分重度，≥30分 | |
| 支持特征 | 具备AD病理生理变化证据或生物标志物之一 | •MRI示MTA（MTA得分≥1.5分）或HVA（HV≤1.96 cm3） | 年龄50~64岁，≥1.0分年龄65~74岁，≥1.5分年龄75~84岁，≥2.0分左侧HV≤1.926 cm3右侧HV≤2.012 cm3 |
| •PET示Aβ沉积，额、颞、顶叶和纹状体最突出，或 | |||
| •PET示FDG代谢，颞、顶叶联合区域最突出，或 | |||
| • PET示tau沉积，广泛的新皮质（顶叶、额叶）最突出，或 | |||
| •脑脊液或血浆Aβ1⁃42降低或tau增加或tau/Aβ1⁃42比值异常，或 | |||
| •AD常染色体显性突变（如APP、PSEN1、PSEN2） | |||
| 排除标准 | 痴呆的其他病因或伴随病变（如血管病变） | •其他病因：VaD或DLB或FTD/PPA，其他精神障碍或重度情感障碍 | |
| •可逆原因：代谢、激素、感染、中毒及药物滥用 |
注：AD为阿尔茨海默病；DSR为延迟故事回忆；HVLT为霍普金斯词语学习测试；TMT为连线测试；BNT-30为波士顿命名测试-30项；MMSE为简易精神状态检查；ADL为日常生活活动量表；MRI为磁共振成像；MTA为内侧颞叶萎缩；HVA为海马体积缩小；HV为海马体积；PET为正电子发射断层显像；Aβ为β淀粉样蛋白；FDG为18F-2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖；Aβ1-42为Aβ1-42肽；APP为淀粉样前体蛋白基因；PSEN为早老素基因；VaD为血管性痴呆；DLB为路易体痴呆；FTD为额颞叶痴呆；PPA为原发性进行性失语
该标准由痴呆临床特征和AD病理证据以及排除标准所构成，所有数据均来自于说普通话的汉族人群[17,18,19,20,21,22,23,24,25,26]。第1条，确认有早期的和显著的记忆减退且逐渐进展病史。第2条，检查证实存在早期显著的情节记忆和至少1项其他认知领域损害。第3条，检查证实存在总体认知功能损害。第4条，检查证实与认知损害有关的日常生活能力下降。上述4条构成痴呆的诊断标准（参考"痴呆筛查和评估框架"）。第5条，结构MRI冠状位T1加权像证实存在海马体积缩小（HVA）或内侧颞叶萎缩（MTA）作为支持性特征。第6条，排除标准，包括痴呆的其他病因或伴随病变（如血管病变）以及其他可逆原因。
一项符合美国国立神经病、语言交流障碍和卒中研究所-阿尔茨海默病及相关疾病学会（NINCDS-ADRDA）"很可能"AD标准的遗忘型痴呆患者（676例）的研究显示，BWG-1操作标准诊断AD痴呆的敏感度为83.23%，特异度为88.61%，阳性预测值为72.56%，阴性预测值为94.59%[15]，比AD研究标准（IWG-1）敏感度提高15%而特异度等同[27]。其中，临床模式（记忆减退）（197例）的敏感度和特异度分别为87%和89%，比AD研究标准（IWG-1）分别提高44%和8%。临床（记忆减退）+病理模式（内侧颞叶萎缩）（479例）的敏感度和特异度分别为87%和89%，与AD诊断的研究标准（IWG-1）等同。我国指南认为该标准"采用本土化认知、功能和影像技术参数，对典型AD有可接受的诊断敏感度和特异度"[28,29]。需要说明的是：
1．采用MRI冠状位T1加权像显示MTA视觉评分作为典型AD诊断的常规检测技术已有广泛共识[13,30]。MTA在AD中的发生率为100%[31]，区分AD、路易体痴呆（DLB）、FTLD各病理组的准确度为86%~97%[32]。路易体痴呆联盟（DLBC）的新版DLB诊断标准（DLBC-2017）将"内侧颞叶体积相对保留"作为与AD鉴别的特征[33]，反证了MTA对AD的诊断价值。MTA视觉评分简便易行，是临床上评估内侧颞叶结构（海马、杏仁核、海马旁回与海马杏仁核复合体）的有效方法（图1），与海马体积测量有很好的相关性，已被广泛用于AD临床诊断[34,35]。MRI冠状位T1加权像显示HVA（测定值≤1.96 cm3）可有效区分正常对照、遗忘型轻度认知损害（aMCI）和AD（P=0.001）[24,25]，校正的海马体积（≤0.48 cm3）对AD的分类准确度为79%，敏感度为74%，特异度为100%，分辨力高（AUC=0.90）[36]。相比之下，海马体积测量在绝大多数医院还不是常规报告，故我们推荐了易用性和实用性更好的MTA测定值。全脑皮层萎缩量表（GCA）评分、后皮层（包括楔前叶、后扣带回、顶叶）萎缩量表（PCA）评分、皮质下白质病变评分以及内侧颞叶萎缩指数（MTAi）的诊断价值有限（图2）。
注：MTA为内侧颞叶萎缩；GCA为全脑皮层萎缩量表；PCA为后皮层萎缩量表；MTAi为内侧颞叶萎缩指数
2．内侧颞叶视觉评分与年龄相关，MTA的年龄校正值是˂75岁者2分或以上，≥75岁者3分或以上，诊断AD的敏感度和特异度分别为81%和67%，且与记忆减退显著相关[37]。但在75岁以上美国人中使用该标准的漏诊率高达51.85%[38,39]，在意大利人中的特异度仅为67%，而且漏诊率为18%[40]，在中国人中的漏诊率高达40%[26]。我们研究的受试者工作特征（ROC）曲线提示，MTA最佳分界值为平均1.5分，经585例受试者验证，采用年龄调整值区别正常认知[临床痴呆分级量表（CDR）=0.0]、aMCI（CDR=0.5）和AD（CDR≥1.0）的平均敏感度和特异度分别为84.5%和79.1%，漏诊率为15.5%（表2）[26]。由此可见，我们的MTA分界值比国外年龄校正值低了1.0分，敏感度提高24.5%，漏诊率降低34.5%[38]，但尚待更广泛的跨区域验证。
基于MRI的内侧颞叶视觉评分量表对鉴别阿尔茨海默病与正常认知的诊断价值
基于MRI的内侧颞叶视觉评分量表对鉴别阿尔茨海默病与正常认知的诊断价值
| 来源 | 年龄组（岁) | 分界值（分) | 敏感度（%) | 特异度（%) | 漏诊率（%) | 约登指数 | PPV(%) | NPV(%) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Tian等[26] | 总体 | 1.5 | 84.5 | 79.1 | 15.5 | 0.636 | 56.1 | 94.2 |
| 50~64 | 1.0 | 92.3 | 68.4 | 7.7 | 0.607 | 36.1 | 96.7 | |
| 65~74 | 1.5 | 90.4 | 85.2 | 9.6 | 0.756 | 49.8 | 96.7 | |
| 75~84 | 2.0 | 70.8 | 82.3 | 29.2 | 0.538 | 42.1 | 90.3 | |
| Scheltens等[37] | 总体 | 2.5 | 60.0 | 95.6 | 40.0 | 0.556 | 74.8 | 88.7 |
| ≤75 | 2.0 | 70.7 | 95.5 | 29.3 | 0.662 | 63.4 | 91.5 | |
| >75 | 3.0 | 40.7 | 74.6 | 59.3 | 0.153 | 25.1 | 80.5 |
注：PPV为阳性预测值；NPV为阴性预测值
然而，临床诊断为AD痴呆的患者中，10%~30%在尸检时未显示AD神经病理学变化[41]。由此推测这个临床病理学模式的诊断标准（BWG-1）主要适用于典型AD即海马型遗忘综合征，对于非典型或非遗忘型AD可能不适用[12,13,14]，对早期AD和年轻患者欠敏感，易致假阴性。虽未经病理学或跨区域验证，但对于不能承受高额的PET检查费用或不愿意接受介入性生物学检查或限于基因测序伦理学困扰的患者来说，仍不失为一种可行的选择。
AD生物标记主要有两大类，一类是病因学标志物如Aβ和tau；另一类是神经变性标志物如FDG-PET和MTA。该标准由痴呆临床特征和AD分子标志物以及排除标准所构成，除痴呆临床特征筛查数据来自于我们的研究外，分子标志物数据主要引自他人的研究，涉及分子影像学和分子生物学（脑脊液、血液及基因检测）两大领域，是目前AD尤其是不典型或极早阶段AD（如MCI）的特殊诊断指标。
1．分子影像学。11C-匹兹堡化合物B-PET（PiB-PET）可以在MRI未发现神经变性脑萎缩时显示AD脑内Aβ沉积，以额、颞、顶叶和纹状体最为突出[42,43]。情节记忆损害与海马Aβ沉积有相关性[44,45]，PiB摄取增多与Aβ病理分布一致[45]。18F-2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖PET（FDG-PET）也可以在MRI未发现神经变性脑萎缩时显示包括后扣带回和楔前叶皮层在内的颞顶叶联合区域FDG代谢下降，额叶随病情进展而加重[43]。海马、后扣带回、楔前叶FDG代谢率低下与PiB-PET的Aβ沉积增多呈负相关（表3和表4）[46]。
阿尔茨海默病所致轻度认知损害或痴呆的分子影像学诊断参数
阿尔茨海默病所致轻度认知损害或痴呆的分子影像学诊断参数
| 标志物（示踪剂) | 临床阶段 | 判断界值 | 敏感度（%） | 特异度（%） | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| SUVR | DVR | 视觉评分 | ||||
| FDG⁃PET | MCI | <0.99[51] | 87 | 52 | ||
| 痴呆 | 2~3级[49] | 93 | 63 | |||
| Aβ⁃PET(PiB) | MCI | >1.49 | 96 | 42 | ||
| 痴呆 | >1.40 | >1.20[53] | 94 | 56 | ||
| tau⁃PET(18F⁃AV⁃1451) | MCI | >1.34 | 62 | 91 | ||
| 痴呆 | >1.34 | 90 | 91 | |||
| >1.27a［54］ | 97 | 88 | ||||
注：FDG为18F-2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖；PET为正电子发射断层显像；Aβ为淀粉样蛋白；PiB为匹兹堡化合物B；tau为微管相关蛋白；18F-AV-1451为1种tau示踪剂；MCI为轻度认知损害；SUVR为标准摄取比率；DVR为分布容积比；a与所有非阿尔茨海默病神经变性痴呆的鉴别阈值，其他阈值均为正常对照、MCI、阿尔茨海默病痴呆之间的鉴别
不同痴呆病因的脑FDG代谢异常特征比较
不同痴呆病因的脑FDG代谢异常特征比较
| 痴呆病因 | 不同脑部区域FDG代谢异常特征 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 双侧后颞顶部 | 扣带回后部 | 扣带回前部 | 额叶 | 颞叶前部 | 基底节 | 初级感觉运动皮层 | 初级视觉及联合皮层 | |
| AD | ↓ | ↓ | 保留 | 轻度↓（重度阶段↓更明显） | 相对保留 | 保留 | 保留 | 保留 |
| DLB | ↓ | ↓ | 变异大 | 轻度↓（重度阶段↓更明显） | 变异大 | ↓（尾状核） | 保留 | ↓枕叶内侧皮层（初级视觉皮层） |
| PCA | ↓ | ↓ | 保留 | 保留 | 保留 | 保留 | 保留 | ↓枕叶外侧皮层（视觉联合皮层） |
| FTD | 初期保留，后期↓ | 初期保留，后期↓ | ↓ | ↓ | ↓ | 变异大或保留 | 变异大或保留 | 保留 |
| CBD | 保留或不对称性↓ | 不对称性↓ | ↓ | 不对称性↓ | 保留 | 不对称性↓ | 不对称性↓ | 保留 |
注：FDG为18F-2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖；AD为阿尔茨海默病；DLB为路易体痴呆；PCA为后皮层萎缩，在IWG-2标准中为非典型AD的1个亚型，即后皮层萎缩变异型；FTD为额颞叶痴呆；CBD为皮质基底节变性；↓表示代谢率下降，通常取Z分>1.64分或2分为低代谢标准，>3分为严重低代谢标准
该两种技术诊断AD病例的一致率高达94%[46]。比较而言，PET显示PiB摄取在AD早期即达到峰值，在AD进展过程中没有明显变化（图3），FDG则随AD进展而持续恶化[47]。以AD临床标准为对照，PiB-PET诊断AD痴呆的敏感度为94%（83%~100%），特异度为56%（46%~88%）[48]。以AD病理诊断为对照，FDG-PET的敏感度为93%，明显高于临床标准（63%~75%）；特异度为63%，明显低于临床标准（100%）[49]。两项技术都具有潜在的预测价值，PiB-PET预测MCI进展为AD痴呆的敏感度和特异度分别为94%和56%或低于50%[50,51]。采用视觉评估法，FDG-PET预测MCI进展为AD痴呆的敏感度和特异度分别为89%和58%，预测进展为任何形式痴呆的敏感度和特异度分别为67%和50%；采用标准摄取值比率（SUVR），FDG-PET预测MCI进展为AD痴呆的敏感度和特异度分别为87%和51%[52]。
可见，由于两项技术的特异度都较低[48,49,50,51,52,53,54]，在认知正常对照组、MCI患者、AD痴呆患者和非AD神经变性病患者中，Aβ-PET阳性率分别为26.3%、65.9%、100%和23.8%[54]，在50到90岁正常认知者中，Aβ阳性率随年龄增长而从10%上升至44%[55]。采用视觉评估法，76%的AD患者、38%的MCI患者和14%的健康对照的Aβ-PET呈阳性（18F-AV-45）（图3）。采用标准摄取值（SUV），84%的AD患者、45%的MCI患者和23%健康对照的Aβ-PET呈阳性（18F-AV-45）[56]。FDG等神经变性损害也发生在非AD老年人（表5）[57]，鉴别MCI与正常对照的效力也非常有限[58]，且在MCI与正常对照老人分类中，两种技术诊断病例的一致率仅为54%[46]。过低的特异度导致假阳性风险过高，提示在MCI阶段谨慎使用的必要性[51]。
基于尸检的阿尔茨海默病脑脊液Aβ和tau水平的ROC曲线参数[72]
基于尸检的阿尔茨海默病脑脊液Aβ和tau水平的ROC曲线参数[72]
| 项目 | AUC | 分界值 | 敏感度（%) | 特异度（%) | 准确度（%) | PPV(%) | NPV(%) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Aβ1⁃42 | 0.913 | 192a | 96.4 | 76.9 | 87.0 | 81.8 | 95.2 |
| tau | 0.831 | 93a | 69.6 | 92.3 | 80.6 | 90.7 | 73.8 |
| p⁃tau181p | 0.753 | 23a | 67.9 | 73.1 | 70.4 | 73.1 | 67.9 |
| tau/Aβ1⁃42 | 0.917 | 0.39 | 85.7 | 84.6 | 85.2 | 85.7 | 84.6 |
| p⁃tau/Aβ1⁃42 | 0.856 | 0.10 | 91.1 | 71.2 | 81.5 | 77.3 | 88.1 |
| LRTAAModel | 0.942 | 0.34 | 98.2 | 79.5 | 89.9 | 85.7 | 97.2 |
注：Aβ为β淀粉样蛋白；ROC为受试者操作特征；Aβ1-42为Aβ1-42肽；p-tau181p为苏氨酸181位点磷酸化的tau；LRTAA model为逻辑回归模型；AUC为曲线下面积；a单位pg/ml；PPV为阳性预测值；NPV为阴性预测值
微管相关蛋白tau对AD的诊断价值与Aβ类似[59,60,61]。所不同的是，tau-PET内侧颞叶区域示踪剂（18F-AV-1451）滞留增加与情景记忆损害、总体认知下降以及神经原纤维缠结的tau病理Braak分期相关[61]，具有发展为治疗反应监测指标的潜力[62]。不过，与AD早期即出现明显的Aβ沉积不同（图3），tau示踪剂对临床前或极早期AD并不敏感[54]。使用基于对照的阈值（SUVR=1.34）诊断AD痴呆的敏感度和特异度分别为96.8%（95%CI 92.0%~99.1%）和87.9%（95%CI 81.9%~92.4%）。使用约登指数衍生分界值（SUVR=1.27）区分所有非AD神经变性病的敏感度和特异度分别为96.8%（95%CI 92.0%~99.1%）和87.9%（95%CI 81.9%~92.4%）[54]。tau靶向的分子影像学显示的示踪剂滞留不同空间分布还可用于鉴别同属于tau蛋白病的进行性核上性麻痹（PSP）、皮质基底节变性（CBD）等少见病因[63]。但这些仍处于探索阶段，报道的样本量也相对较小。
PET显示的新皮层tau沉积增加与其诱导的内侧颞叶结构和Aβ扫描阳性率以及从正常老化到痴呆的临床特征密切相关，通常Aβ阳性（A+）出现最早，其后是tau阳性（T+）或内侧颞叶结构萎缩等神经变性（N+）。因此，通常根据这些生物标志物发生异常的时间顺序，判断AD的病理生理变化阶段（从1期到7期），全部阳性（A+T+N+）的图像提示AD痴呆的最严重阶段（图4）[62,64,65,66,67,68,69,70]。
2．分子生物学。美国阿尔茨海默病神经影像学初步行动计划（ADNI）推荐了定义轻度AD病例的脑脊液生物标志物分界值：Aβ1-42浓度为192 pg/ml，敏感度和特异度分别为96.4%和76.9%，准确度为87.0%（AUC为0.913）；t-tau浓度为93 pg/ml，敏感度和特异度分别为69.6%和92.3%，准确度为80.6%（AUC为0.831）；tau/Aβ1-42比值为0.39，敏感度和特异度分别为85.7%和84.6%，准确度为85.2%（AUC为0.917）（表5）[36,71,72]。
实际上，全球范围内脑脊液Aβ和tau的诊断阈值至今并未取得共识[73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83]，Aβ1-42为183~523 pg/ml，t-tau为145~759 pg/ml，p-tau为66~187 pg/ml；而且检测技术也不一致，先前有酶联免疫吸附法（ELISA）[74]、双酶底物循环扩增法（ELISA-DESCA）[76]，新近又有夹心免疫分析（xMAP tau/Aβ1-42）等[80,81]。再者，单纯使用Aβ1-42的特异度低（<663 pg/ml，敏感度、特异度分别为94.8%和66.0%），而单纯使用t-tau的敏感度低（>184 pg/ml，敏感度和特异度分别为56.8%和92.6%），t-tau/Aβ1-42比值>0.215区别轻中度AD与认知正常的敏感度达94.8%，特异度为77.7%[73]。此外，tau/Aβ1-42比值也不尽相同，且脑淀粉样血管病（CAA）患者脑脊液Aβ1-40、t-tau含量和t-tau/p-tau比值均高于AD，有可能是CAA的生物标志物[82]。
最近开发的两种免疫检测技术可使血液微量生物标志物定量测定成为可能[83,84,85,86]。一种是免疫磁减量技术（IMR）检测血浆Aβ1-42和tau，采用分界值Aβ1-42×tau>382.68（pg/ml）2，以"很可能"AD诊断标准为对照，敏感度和特异度分别达96%和90%，准确率为92%，且分界值不受年龄影响（表6）[85]。另一种是免疫沉淀与光谱测定结合技术（IP-MS）检测血浆复合生物标志物（将APP669-711/Aβ1-42和Aβ1-40/Aβ1-42标准化评分按预定的1∶1比例组合），采用分界值0.376，以PiB-PET为对照，敏感度和特异度分别达96.7%和81.0%，准确率为90.2%。使用Aβ-PET作为Aβ+/Aβ－状态的分类标准，血浆复合生物标志物和脑脊液Aβ1-42显示出相同的准确度（80.4%），AUC分别为83.8%和87.4%。使用脑脊液Aβ1-42作为分类标准，血浆复合生物标志物也显示出相同的准确度（80.4%），AUC为87.6%[86]（图5，表7）。这些结果表明，3种不同类型的Aβ相关生物标志物（血浆、脑脊液和PET成像）彼此高度相关，血浆Aβ生物标志物在个体水平上预测脑Aβ负荷具有潜在价值。与现有技术相比，这些血浆生物标志物具有成本效益和可推广的优势，可实现更广泛的临床检测和有效的群体筛选。但与汉语版认知筛查和诊断阈值匹配的AD生物标志物异常阈值和检测分析过程的标准化操作规程尚待建立。
基于AD诊断标准（NIA-AA，2011年）的"很可能"AD血浆Aβ和tau水平的ROC曲线参数
基于AD诊断标准（NIA-AA，2011年）的"很可能"AD血浆Aβ和tau水平的ROC曲线参数
| 项目 | AUC | 分界值 | 敏感度（%，95%CI） | 特异度（%，95%CI） | 阳性似然比 | 阴性似然比 | 准确度（%，95%CI） | 年龄依赖性c |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Aβ1⁃42 | 0.92a | -b | 89 (79~98) | 90 (82~96) | 8.60 | 0.12 | 90（84~94） | 是 |
| tau | 0.97a | >25.41 | 89 (79~98) | 94 (88~99) | 13.76 | 0.11 | 92（87~96） | 否 |
| Aβ1⁃42/tau | 0.95a | >0.61 | 83 (72~94) | 94 (88~99) | 12.78 | 0.18 | 90（84~94） | 否 |
| Aβ1⁃42×tau | 0.98a | >382.68 | 96 (89~100) | 90 (83~96) | 9.22 | 0.05 | 92（87~97） | 否 |
注：AD为阿尔茨海默病；NIA-AA为美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病协会；Aβ为β淀粉样蛋白；ROC为受试者操作特征；Aβ1-42为Aβ1-42肽；AUC为曲线下面积；aP<0.001；b分界值是年龄的函数；c没有采用弃一法交叉验证方法[leave-one-out（LOO）cross-validation]获得分界值（根据文献[85]重新制作）
复合生物标志物诊断AD性能的ROC曲线分析[86]
复合生物标志物诊断AD性能的ROC曲线分析[86]
| 组别 | AUC（95%CI） | 敏感度（%） | 特异度（%) | 准确度（%) | 分界值 |
|---|---|---|---|---|---|
| 总体 | 0.916（0.828~1.000） | 96.7 | 81.0 | 90.2 | 0.376 |
| AD | 0.869（0.688~1.000） | 100.0 | 77.8 | 93.5 | 0.376 |
| 非AD | 0.938（0.840~1.000） | 87.5 | 83.3 | 85.0 | 0.376 |
注：AD为阿尔茨海默病；ROC为受试者操作特征；AUC为曲线下面积；从ROC分析计算AUC值，并通过应用复合生物标志物（APP669-711/Aβ1-42和Aβ1-40/Aβ1-42标准化评分按预定的1∶1比例组合，APP669-711为淀粉样前体蛋白669-711，Aβ1-42为β淀粉样蛋白1-42肽，Aβ1-40为β淀粉样蛋白1-40肽）的共同分界值（0.376）计算灵敏度、特异度和准确度
注：Aβ1-42为β淀粉样蛋白1-42肽；Aβ1-40为β淀粉样蛋白1-40肽；APP669-711为淀粉样前体蛋白669-711；Composite biomarker为复合生物标志物（APP669-711/Aβ1-42和Aβ1-40/Aβ1-42标准化评分按预定的1∶1比例组合）
此外，基因检测也是AD临床筛查不可缺少的重要手段。早发家族性AD病例中，68%与APP、PSEN1或PSEN2基因突变有关[87]，其中60%是PSEN1基因突变[88]。每个家庭成员有50%概率携带突变基因，携带者的AD发病风险超过95%[87]。散发型AD的病因迄今不清楚，一般认为是遗传和环境因素共同作用所致。遗传因素也可改变AD易感性，但并不直接致病。载脂蛋白E（ApoE）ε4等位基因是已知最重要的晚发型AD相关遗传因素，ApoE ε4基因型的存在可增加AD的发病风险，但与疾病发生和发展的相关性不明确。病理学研究认为，ApoE ε4基因型至少部分调节了AD患者CAA、脑动脉硬化和脑白质脱失在脑内分布和程度，与没有ε4等位基因或1个ε4等位基因型携带者相比，2个ε4基因型（ε4/ε4型）携带者的枕叶Aβ1-40沉积所致CAA最严重[89,90]。以病理诊断为参考，ApoE ε4预测AD诊断的敏感度和特异度分别为65%和68%，提示ε4携带者更可能发展为AD[91]。MCI女性ε3/ε4携带患者的AD相关生物标志物如脑脊液tau水平和tau/Aβ比值显著高于男性携带者[92]，55~70岁之间MCI女性ε3/ε4携带者发展为AD的风险显著高于男性携带者[93]。因此，ε3/ε4对相对年轻的女性AD风险评估具有潜在的参考价值。但考虑到临床诊断标准的准确度，不支持其作为诊断指标使用[91]。
AD筛查和诊断框架既有诊断指南的一般原则，又有实施方案的具体条件，是将原则性的诊断指南与操作性的筛查方案相结合的产物，是满足我国AD临床筛查需求的一种创新的实践指导模式，适用于我国所有医院临床环境而非社区。
根据上述AD筛查和诊断框架，我们制订了一个AD筛查和诊断标准化流程（图6），涵盖从认知主诉到临床评估和生物标志物检测，直至诊断决定的全过程。其中，临床症状评估仍然是AD筛查的首选方法，AD病理生理变化证据或生物标志物检测是AD筛查的必要补充。
注：AD为阿尔茨海默病；DSR为延迟故事回忆，总分为56分；HVLT为霍普金斯词语学习测试，总分为36分；BNT为波士顿命名测试，总分为30分；TMT为连线测试；MMSE为简易精神状态检查，总分为30分；ADL为日常生活活动量表，总分为56分；MTA为内侧颞叶萎缩；MRI为磁共振成像；HVA为海马体积萎缩；PiB为匹兹堡化合物B；PET为正电子发射断层显像；Aβ1-42为β淀粉样蛋白1-42肽；complex为App/Aβ1-40/Aβ1-42复合物
综上所述，AD筛查和诊断框架在结构上主要有核心特征（即特定的痴呆综合征）和支持特征（即特定的病因学证据）以及排除标准，在操作上有临床模式、临床病理模式和临床生物模式。临床模式主要基于特定的病史和临床评估证据，可以满足目前AD临床筛查和诊断的基本需求（参考《适用于中国人群的痴呆筛查和评估框架》[94]）。临床病理模式是在临床模式基础上增加神经病理证据，临床生物模式是在临床模式基础上增加分子生物学证据，可以提高AD病例定义的确定性水平。
然而，（1）AD生物标志物有些特异度较低（如Aβ或FDG），有些敏感度较低（tau或MTA），单一使用存在假阳性或漏诊风险，联合使用APP669-711/Aβ1-42或Aβ1-40/Aβ1-42或复合生物标志物有更好的预测能力[86]，联合使用PiB-PET/HVA-MRI对AD、aMCI及正常对照有更好的临床诊断分类能力[95]。（2）AD生物标志物发生异常通常有时间先后顺序：脑脊液Aβ1-42；Aβ-PET；脑脊液tau；tau-PET；FDG-PET和MTA-HVA或MTA-MRI；随后是临床症状[96]。在痴呆诊断之前，脑脊液Aβ1-42完全异常大约需要5~10年或更长时间。相比之下，随着痴呆被诊断的时间延长，脑脊液t-tau和p-tau异常程度逐渐加重，从发病到严重痴呆的时间大约7年[97]。此外，（3）PET是一种高成本的检查，我国仅有少数单位正式开展，常规开展脑脊液Aβ和tau检查的单位也极少，血液Aβ和tau检查在大陆地区尚未开展，这些检查及其分析过程的标准化操作规程以及与我国语言环境相适应的阈值都未建立。因此，我们建议临床症状评估仍然是AD筛查的首选方法；加入异常生物标志物并参考发生异常的时间顺序，可提高AD临床诊断的准确度；采用本土化认知、影像、生物阈值可减少诊断性偏差；因地制宜选择适用的筛查模式可改善AD标准的易用性和有用性。
毫无疑问，AD诊断从临床病理模式到临床生物模式是一个漫长的过程，其用意正如《美国NIA-AA研究框架：迈向生物学定义的阿尔茨海默病》所说的那样[62]，"试图创建一种通用语言，研究人员可以通过该语言生成并测试关于不同病理过程（由生物标志物表示）和认知症状之间的相互作用的假设"，以提高AD早期筛查和诊断率。但这个假设还有许多不确定性因素困扰着我们，在成为AD筛查和诊断的常规技术之前，还有很长的路要走。祈望读者提出宝贵意见，以便我们进一步修改和完善。
